Las enfermedades humanas en el mundo de los ARNs no codificantes

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Mtra. Karla Rubio*

 

El ARN (ácido ribonucleico) se conoce desde finales del siglo XIX, pero su importancia en las funciones de nuestras células se ha visto ensombrecida por el papel protagónico del ADN (ácido desoxirribonucleico) y de las proteínas en el fenotipo de los seres vivos. En los años 50s, con la descripción de la estructura molecular del ADN a cargo de Franklin, Watson y Crick, se propuso que el ARN representaba simplemente un intermediario molecular en el flujo de información entre al ADN y las proteínas.

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Figura 1. Dogma central de la biología (https://infogr.am/el-arn-3383295377)

En los albores del siglo XXI, el interés creciente por descifrar los secretos del genoma humano conllevó el mejoramiento potencial de las técnicas de secuenciación, y con ello el reconocimiento de que el transcriptoma de los mamíferos, es decir, el conjunto de genes que se expresan en un momento determinado en las células, es mucho más complejo de lo que imaginábamos; ya que incluye no solamente ARNs codificantes de proteínas, sino ARNs no codificantes (ncRNAs), de tamaños variados que van desde 17 nucleótidos (small ncRNAs) hasta más de 600 nucleótidos (long ncRNAs).

Los ncRNAs generan moléculas funcionales de ARN en vez de codificar proteínas. Sin embargo, el dogma central de la biología enuncia que los genes se transcriben en ARN y estos se traducen en proteínas (Figura 1). Desde los años 50s, James Watson concluyó que aunque el ADN estaba presente en el núcleo de las células eucariotas, este se transcribe en ARN codificante, es exportado fuera del núcleo, y finalmente las proteínas son sintetizadas en el citoplasma de las células en presencia de cantidades abundantes de ARN, los cuales se asocian con diversas ribonucleproteínas para el ensamblaje de ribosomas. Quedaba aceptado pues el modelo “un gen, un ribosoma, una proteína”. Desde entonces y hasta finales del siglo XX, el valor funcional de estos discretos ARNs en el núcleo fue menospreciado. Por tanto, a pesar de que nuestra era ha sido muy afortunada en contar con las secuencias genómicas completas de la mayoría de las especies, los ARNs no codificantes han sido erróneamente ignorados.

Los métodos de secuenciación genómica  han calculado que existen entre 30’000 y 80’000 genes funcionales en el genoma humano. Entre los métodos más utilizados se incluyen 1) clonación de ADN complementario (cDNA) y secuenciación de ARNs mensajeros que expresen el marcador seleccionado, 2) identificación de exones codificantes conservados por análisis genómico comparativo, y  3) predicción computacional de genes. La limitante de estos métodos es que todos ellos esencialmente detectan genes codificantes de proteínas que están altamente conservados a través de la evolución, lo cual ha infravalorado contundentemente a los ncRNAs. Por este motivo, a pesar de la inversión de tiempo y recursos en secuenciación del genoma humano, aún existen muchas moléculas regulatorias que podrían explicar la baja reproducibilidad en la respuesta a fármacos en un gran número de los ensayos clínicos diseñados para el tratamiento de diversas enfermedades humanas.

Entre los ncRNAs más abundantes se encuentran los microARNs, el ARN ribosomal, el ARN de transferencia y los ARNs no codificantes largos (Figura 2). Todos ellos producen transcritos que, aunque  no se traducen a proteínas, poseen una amplia gama de funciones como estructura molecular, catálisis o regulación de la expresión de diferentes ARNs. ¿Sería posible que los fármacos sean diseñados teniendo como blanco terapéutico un ncRNA? ¿Qué tan importantes son, y por qué?

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Figura 2. Tipos de ncRNAs (modificado de Arraystar Small RNA Profiling)

Para contestar estas preguntas, muchos laboratorios de investigación en el mundo realizan el estudio sistemático de nuevos ncRNAs reguladores de la aparición, progreso y resolución de las enfermedades humanas. Muchos artículos demuestran que los ncRNAs presentan patrones de expresión precisos y complejos durante los procesos de diferenciación y desarrollo. Además de ser órgano-específicos, lo cual les confiere una ventaja importante como blancos específicos de futuras terapias farmacológicas, la regulación a la alta de ncRNAs cruciales tales como HOTAIR, BCAR4, MALAT1, PCAT1 y SCHLAP1 está directamente relacionada con mórbidos procesos fisiopatológicos como transformación celular, tumorigénesis y metástasis en una gran cantidad de tumores, principalmente en el cáncer mamario, hepático, pulmonar, pancreático, prostático y de colon. Adicionalmente, dentro de los ARNs más fascinantes se encuentran aquellos que regulan la estructura de la cromatina; es decir, la compactación del ADN dentro del núcleo de las células regulada por proteínas activadoras y represoras, para la modulación final de la expresión de los genes, es decir, del transcriptoma. Un ejemplo puntual de ello, y sólo por mencionar uno de los más estudiados a nivel mundial, son los ncRNAs IPW y H19, los cuales tienen relevantes roles fisiológicos en la impronta genética en el síndrome Prader-Willi, el cual se caracteriza por un retraso en el crecimiento y del desarrollo psicomotor e intelectual de los pacientes, ocasionados por una expresión alterada de genes en el cromosoma 15.

En conclusión, en los últimos años hemos sido testigos del descubrimiento de numerosas funciones de los ncRNAs que previamente fueron atribuidas a las proteínas. La realidad es, que durante la evolución se definieron complejas redes regulatorias entre proteínas y ARNs que definen, en última instancia, el fenotipo fisiopatológico de un individuo. Podemos desde ahora vislumbrar el enorme potencial de la investigación enfocada en ncRNAs debido a su naturaleza bioquímica, biogénesis, flexibilidad en su localización intra y extracelular, y su eficacia al modular vías de regulación de proteínas; lo cual permitirá una mejor integración de los conocimientos epigenéticos (más allá de la secuencia del genoma) para la optimización y rápida evolución de terapias farmacológicas. El mundo ARN ha llegado, y la Epigenética lo respalda.

 

* Candidata PhD, Instituto Max Planck de Investigación en Pulmón y Corazón, Laboratorio de Epigenética del Cáncer Pulmonar. Bad Nauheim,  Hessen, Alemania.

 

Para saber más:

  • HUARTE Maite (2015). Nature Medicine. The emerging role of ncRNAs in cancer.
  • HOLOCH Daniel and Moazed Danesh (2015). Nature Review Genetics. RNA-mediated epigenetic regulation of gene expression.

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